背景

在制藥行業(yè)中，藥品的生產(chǎn)工藝通常包含多個流程，一整條藥品生產(chǎn)線通常包含各個工藝階段的不同設(shè)備。由于生產(chǎn)線造價高昂、設(shè)備占地面積大，通常同類型、同劑型、同一車間生產(chǎn)的不同品種的藥品，存在共用生產(chǎn)設(shè)備或者生產(chǎn)線的情況。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）和國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）針對生產(chǎn)設(shè)備的清洗均提出了相關(guān)的條款，規(guī)定共線生產(chǎn)時不得對其他藥品的安全性和質(zhì)量造成任何不良影響，共線生產(chǎn)時的風(fēng)險評估也是 GMP檢查和認(rèn)證中必不可少的內(nèi)容。所以，在設(shè)備完成批量生產(chǎn)后或者切換品種的清場時，應(yīng)對設(shè)備外表面進(jìn)行有效的清洗，以避免交叉污染。

清潔驗證就是通過采集設(shè)備表面的擦拭物或淋洗水等樣品進(jìn)行分析，確認(rèn)設(shè)備表面殘留物質(zhì)（主要包括活性組分、清潔劑、微生物等）是否達(dá)到可接受水平的活動。通過清潔驗證可確認(rèn)設(shè)備是否已按照規(guī)程進(jìn)行清潔以及是否能夠達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)，確保不會直接影響下一批產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。近年來，清潔驗證普遍采用色譜法（高效液相色譜法、氣相色譜法、薄層色譜法）、紫外-可見光譜法、滴定法、電導(dǎo)率法以及 TOC 檢測法等方法進(jìn)行。其中，高效液相色譜法、氣相色譜法、紫外-可見光譜法、滴定法僅針對特定化合物或其官能團(tuán)有響應(yīng)，屬于專屬性檢測方法，這些傳統(tǒng)方法的靈敏度往往受限于檢測器，實驗準(zhǔn)備過程和分析時間比較長。而與傳統(tǒng)分析方法不同，TOC 檢測法能對所有含碳有機物進(jìn)行檢測，屬于非專屬性檢測方法，其靈敏度可達(dá) ppb（以碳計），且具有樣品制備簡單，分析速度快，檢測成本低等特點，因此被廣泛地應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的清潔驗證過程。

哈希實驗室 QbD1200+ TOC 分析儀采用成熟的紫外-過硫酸鹽氧化技術(shù)和非色散紅外（NDIR）檢測技術(shù)，不僅適用于制藥生產(chǎn)工藝中注射用水和純化水的 TOC 檢測，而且也適用于生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證過程。在本案例中，上海市某制藥企業(yè)利用哈希實驗室產(chǎn)品 QbD1200+TOC 分析儀對清洗設(shè)備表面后的淋洗水進(jìn)行檢測，以此來判定制藥生產(chǎn)設(shè)備表面殘留物質(zhì)的水平是否在允許限值內(nèi)。

應(yīng)用情況

• 主要儀器：QbD1200+ TOC 分析儀和 AS0640 自動進(jìn)樣器，現(xiàn)場應(yīng)用情況如下圖所示：

• 客戶現(xiàn)場采用淋洗法進(jìn)行清潔驗證，分別對生產(chǎn)線上與藥液直接接觸的配料罐，貯料罐管路，過濾器，分配器，灌注泵等設(shè)備表面的沖洗水進(jìn)行收集檢測，并且檢測要求如下表所示：

客戶現(xiàn)場清潔驗證樣品的 TOC 濃度是多樣化的，基本都在 ppm 級別。而客戶日常測試中，不僅需要檢測清潔驗證的樣品，還需要檢測純化水和注射用水的 TOC（ppb 級別）。兩類樣品的 TOC 濃度相差了近 1000 倍。所以，為了避免出現(xiàn)記憶效應(yīng)和樣品間的交叉污染，TOC分析儀測試流程中的清洗程序就顯得尤為重要。客戶使用的 QbD1200+ TOC 分析儀具有完善的自動清洗功能，例如在測量每個樣品前，首先會用 4 mL 試劑反沖洗樣品管，然后再用 4 mL樣品潤洗樣品管，而且每當(dāng)從同一個樣品瓶中重復(fù)測試時，也會用 4 mL 試劑反沖洗反應(yīng)器管路。QbD1200+在樣品測試過程中，通過試劑反沖洗和樣品潤洗，可以有效降低樣品之間的交叉污染，從而確保了測試結(jié)果的重復(fù)性和準(zhǔn)確性。

總結(jié)

• QbD1200+ TOC 分析儀內(nèi)置的自動清洗程序可以實現(xiàn)制藥注射用水、純化水和清潔驗證樣品的同批量測試，大大提高了測試結(jié)果的準(zhǔn)確度。

• 自儀器安裝調(diào)試投入使用以來，儀器運行狀態(tài)良好，客戶對儀器的校準(zhǔn)簡便性和穩(wěn)定性方面也比較滿意。